肿瘤免疫双特异性抗体

肿瘤免疫双特异性抗体（Bispecific Antibodies,BsAbs）是一类经过基因工程改造、可同时识别两个不同抗原表位的新型抗体药物，在肿瘤免疫治疗中展现出独特优势。与传统单克隆抗体仅靶向单一抗原不同，双特异性抗体能够“桥接”免疫效应细胞与肿瘤细胞，或同时阻断两条信号通路，从而更有效地激活抗肿瘤免疫应答。
目前*典型的策略是构建T细胞衔接器（T-cell engager），如靶向CD3（T细胞表面受体）和肿瘤相关抗原（如CD19、BCMA、EGFR等）的双抗。例如，已获批的Blinatumomab（靶向CD3×CD19）可将T细胞直接招募至B细胞白血病/淋巴瘤细胞附近，无需MHC限制即可诱导T细胞活化并杀伤肿瘤细胞。这类分子通常采用小片段结构（如BiTE：双特异性T细胞衔接器），虽半衰期较短但组织穿透力强。
除T细胞衔接外，双特异性抗体还可用于：①同时阻断两个免疫检查点（如PD-1×CTLA-4、PD-1×LAG-3），增强免疫激活；②靶向同一肿瘤细胞上的两个不同抗原（如HER2×HER3），提高特异性并减少脱靶毒性；③联合靶向肿瘤抗原与免疫调节分子（如4-1BB、OX40），实现局部共刺激以避免系统性副作用。
在结构设计上，双抗形式多样，包括IgG样（保留Fc段，延长半衰期并具备ADCC/CDC功能）和非IgG样（如scFv串联、DART、TandAb等）。为解决链错配问题，常采用“knobs-into-holes”、CrossMab等工程技术确保正确组装。
尽管双特异性抗体在临床前和早期临床试验中显示出显著抗肿瘤活性，但仍面临细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性及药代动力学复杂等挑战。未来，通过优化亲和力、引入条件性激活或联合其他疗法，有望进一步提升其疗效与安全性。作为肿瘤免疫治疗的重要前沿方向，双特异性抗体正加速从实验室走向临床应用。
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